Una de las posibles causas de diarrea en muchos pacientes con diagnóstico de SII-D o diarrea funcional es la malabsorción de ácidos biliares. Según una revisión de Oduyebo y Camilleri en «Current Opinion in Gastroenterology» (2017), esta condición está detrás del 30% de casos de diarrea crónica, y suele obedecer a un feedback deficiente del factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF-19) en los enterocitos del íleon, a anormalidades en la síntesis o degradación de proteínas que regulan los FGF-19 en los hepatocitos (células del hígado), o a alteraciones en la función del receptor de sales biliares TGR5 (GPBAR1). 

Este problema se diagnostica con el test de SeHCAT (75SeHCAT), y también hay evidencia preliminar midiendo en ayunas los niveles plasmáticos de FGF-19 y 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4). El tratamiento se realiza con secuestrantes de bilis como la resincolestiramina.

En esta primera imagen, creada originalmente por Bunnet (2014), tenemos un resumen de la síntesis, secreción y circulación enterohepática (intestino-hígado) de los ácidos biliares.

1. Los ácidos biliares primarios (BAs, como el ácido cólico o el quenodesoxicólico) son sintetizados en los hepatocitos a partir del colesterol.

2. Los BAs se convierten en sales biliares a través de su conjugación con dos aminoácidos, o bien glicina (ácidos glicocólicos), o bien taurina (ácidos taurocólicos) y se almacenan en la vesícula biliar a altas concentraciones.

3. Al comer, los BAs conjugados (sales biliares) son secretados al intestino, donde emulsionan (mezcla de dos líquidos inmiscibles de manera más o menos homogénea) la grasa ingerida y forman micelas (partículas muy pequeñas compuestas de sustancias solubles en agua que se juntan formando una bola, y que pueden transportar otras sustancias en su interior) que facilitan la digestión de los triglicéridos y la absorción de los productos de ésta.

4. Los BAs conjugados son absorbidos activamente por su co-transportador apical de sodio (ASBT [IBAT]) en la membrana apical de los enterocitos del íleon terminal.

5. En el colon, las enzimas de las bacterias desconjugan y deshidroxilan los BAs primarios para formar BAs secundarios (ácidos desoxicólico y litocólico principalmente), que se absorben pasivamente.

6. Los BAs conjugados y no conjugados ingresan a la vena porta y regresan al hígado para su reutilización.

En esta segunda imagen, creada originalmente por Camilleri (2014), podemos ver algunas posibles alteraciones en la circulación de los BAs en pacientes con diagnóstico de SII-D:

Los enterocitos del íleon absorben BAs en un proceso mediado por los receptores transportadores IBAT (Ileal Bile Acid Transporter). Los BAs intracelulares activan al receptor X fernesoide (FXR o NR1H4) para aumentar la síntesis de FGF-19. FGF-19 circula a través de la vena porta y regula a la baja la síntesis de ácidos biliares en los hepatocitos mediante la inhibición de CYP7A1, una enzima que regula la velocidad de producción de éstos. 

Los trastornos de la síntesis de FGF-19 en los enterocitos ileales, o las variaciones genéticas de FGF-R4 o la enzima β-klotho se traducen en una síntesis excesiva de BAs en el hígado, y, en último término, en mayores niveles de BAs que llegan al colon, lo que nos lleva a la activación del receptor BA 1 acoplado a proteína G (GPBAR1) y la estimulación de células enteroendocrinas (que liberan serotonina a la sinapsis) con la subsiguiente estimulación de la motilidad colónica, aceleración del tránsito colónico, activación de la sensibilidad visceral y secreción de fluidos (por aumento de AMP cíclico intracelular, aumento de la permeabilidad mucosa o secreción de iones cloruro). Las variaciones genéticas en GPBAR1 se asocian con un tránsito colónico aumentado en el SII-D.

Una causa de algunos casos de diarrea es la colecistectomía (extraer la vesícula biliar), deprivando al hígado de su «reservorio» natural para almacenar los BAs. La investigación no es muy concluyente, pero aproximadamente un 20% de pacientes experimentan diarrea crónica tras la cirugía, que suele corregirse espontáneamente la mayoría de las veces (web de la Mayo Clínic, 2019).