Sistema nervioso central y SII

Cuando se habla de SII, aparte de los mecanismo bottom-up (de abajo a arriba), hay que hablar de mecanismos top-down (de arriba a abajo), es decir, del Sistema Nervioso Central al Sistema Nervioso Entérico, que contribuyen a que éste último no funcione correctamente, tanto a nivel de neuronas motoras (alteraciones de la motilidad) como a nivel de neuronas sensoriales (hipersensibilidad visceral).

Un estudio in vitro de 2015 demostró que las fibras nerviosas del intestino de pacientes con SII eran menos sensibles a ciertos mediadores inflamatorios que las de personas sin la enfermedad. Los pacientes con SII suelen presentar en sus biopsias de colon niveles más altos de mediadores proinflamatorios como histamina, serotonina (que fuera de la sinapsis tiene función proinflamatoria), triptasa o TNF-alfa. Una famosa teoría es que esta señalización inmune proinflamatoria es la que activa los nervios del intestino y hace que envíen señales de dolor/dismotilidad al cerebro. Sin embargo, los tratamientos utilizados para reducir estos mediadores (antihistamínicos, estabilizadores mastocitarios, corticoides, biológicos…) no son efectivos en los pacientes con SII, por lo que siempre queda la duda de si hay algún mediador que se nos está escapando, o si los síntomas vienen de otra parte y esa inflamación que vemos es solo un hallazgo incidental (como el que llega a la escena del crimen y ve sangre en el suelo…la sangre no necesariamente es el asesino). En este estudio, se tomaron neuronas submucosas de pacientes SII y controles sanos, y se les estimuló con los mediadores antes descritos, comprobando que las neuronas de pacientes SII estaban desensibilizadas ante éstos, activándose bastante menos que las de controles sanos. El estudio concluyó que las fibras nerviosas del intestino de pacientes SII se habían «acostumbrado» a convivir con todos esos mediadores proinflamatorios, y habían adaptado su actividad. En consecuencia, es posible que los nervios del intestino, a partir de cierto momento, dejen de enviar señales de dolor y dismotilidad al cerebro, y sea el propio SNC el que se haya «sensibilizado» y esté manteniendo los circuitos neurológicos que provocan la sintomatología. Esta conclusión, no obstante, hay que cogerla con pinzas, pues el estudio no ha sido replicado, y sólo un estudio in vivo (medir la actividad de las fibras nerviosas entéricas en humanos, metiendo sobrenadantes de pacientes SII a personas sanas), que no sería ni viable ni éticamente aceptable, podría confirmar totalmente la hipótesis.

Incluso si las conclusiones del estudio fueran correctas, esto no significa que el SII sea un trastorno exclusivo del Sistema Nervioso Central, pues quedan cosas sin explicar, mismamente hay bastantes casos de pacientes donde los lácteos (una vez eliminada la lactosa) empeoran los síntomas, y en numerosos estudios (ver el apartado de alteraciones inmunitarias) se ha demostrado un aumento en la respuesta inmune del colon de pacientes SII al ingerir leche…y un trastorno exclusivo del SNC no debiera empeorar por la ingesta de leche (como ejemplo tenemos el síndrome de Dolor Abdominal Centralmente Mediado, donde da igual qué coman o dejen de comer). Sin embargo, el SNC tiene un rol en el SII. Si es una causa o una consecuencia de la enfermedad, ya es otro debate. Ahora profundizaremos un poco en este tema, para intentar comprender un poco mejor cómo funciona el SNC y qué es lo que falla en pacientes con SII.

Para tener una idea muy básica de la estructura y funciones del SNC, hemos recuperado este gráfico de la web neuropediatra.org, que lo resume de manera muy concisa:

Y en estas dos figuras, de la web del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, podemos ver más específicamente la función y estructura del cerebro y la médula espinal:

También merece la pena destacar que cada hemisferio cerebral controla funciones diferentes (2013), aunque luego estén interconectados gracias al cuerpo calloso:

• El hemisferio derecho suele ser el dominante en la atención visuoespacial, aunque necesita «integrar» la información con áreas del hemisferio izquierdo.
• El hemisferio izquierdo suele ser el dominante para la mayoría de aspectos del lenguaje (la expresión la realiza el área frontal de Broca, más grande en el hemisferio izquierdo, y la comprensión el área temporal de Wernicke, situada en el hemisferio dominante), y para la coordinación motriz (ser diestro), y ambas características son más frecuentes en varones diestros, y parecen estar controladas por el HI con una mayor «suficiencia» (no requieren mucha integración con el HD).

Ahora entramos en las alteraciones observadas en SII. 

Se han encontrado diferencias estructurales en el cerebro de mujeres con SII frente a mujeres sanas (2014), que no sabemos si son causa o consecuencia del SII, pero sí refuerzan la idea de una conexión. En el SII parecía haber menos volumen en el giro/circunvolución (los giros son áreas de un mismo lóbulo de la corteza) frontal superior bilateral (en ambos lados), la corteza insular bilateral (es una parte de la corteza que se mete hacia dentro, entre el temporal y el parietal, pero no se ve en las fotos anteriores), la amígdala bilateral, el hipocampo bilateral, el giro orbitofrontal medio bilateral, la corteza cingulada izquierda, el giro recto izquierdo (lóbulo frontal), el tronco cerebral y el putamen izquierdo. También parecía haber más volumen en el giro postcentral izquierdo (lóbulo parietal). Sin embargo, cuando se incluían en el análisis las experiencias traumáticas de la infancia, sólo 2 áreas seguían teniendo cambios de volumen significativos:

• La amígdala derecha (↓ volumen). Es un conjunto de núcleos (complejo amigdalino) situado bajo el lóbulo temporal, y forma parte del sistema límbico, teniendo un rol central en el procesamiento de las emociones. El tamaño reducido de está estructura se ha vinculado en otros estudios con niveles de estrés superiores a la norma (2018), y en modelos animales se ha observado cómo en los trastornos de dolor se producen cambios bioquímicos en la amígdala derecha, pero no en la izquierda (2009).
• El giro postcentral izquierdo (↑ volumen). Es el área donde se encuentra la corteza somatosensorial primaria, que integra diversos inputs para crear sensaciones de tacto o propioceptivas, aunque otras, como la temperatura o el dolor, parecen ser elaboradas en otras áreas, como la corteza insular o la circunvolución del cíngulo.

Ya vimos más arriba como en el SII, en situaciones experimentales de distensión rectal, parece haber un deterioro en los inputs inhibitorios top-down (del cerebro al cuerpo) que provienen de la pACC (corteza cingulada anterior pregenual del cerebro), deterioro que se traduce en una falta de regulación del eje HPA y una respuesta gastrointestinal y neuroendocrina alterada (aumentada) a la CRH (2017).

En la siguiente imagen, extraída del artículo de la Rome Foundation (2017) de Drossman y cols., se muestran los mecanismos neurológicos, en forma de aferencias (A) y eferencias (B), implicados en la percepción visceral y la regulación del dolor en el SII.

En B se describen varias proyecciones descendentes implicadas en la regulación del dolor. Éstas provienen de los núcleos del tronco encefálico, incluida la sustancia gris periacueductal (PAG), los núcleos de rafe, el locus coeruleus, y la médula ventral rostrolateral, y se dirigen al asta dorsal de la médula espinal, modulando las aferencias del dolor a nivel de la primera sinapsis. Estas vías descendentes son controladas de arriba hacia abajo por regiones cerebrales, incluyendo la amígdala y la corteza cingular anterior perigenual (pACC). Estas proyecciones son principalmente de naturaleza opioidérgica, noradrenérgica y serotoninérgica y, como resultado, los antidepresivos (y opioides) pueden intervenir en estos procesos moduladores.

Se han encontrado diferencias funcionales en el cerebro de mujeres con SII frente a mujeres sanas (2014), como que la circunvolución cingular y el tálamo derechos parecen ser más importantes de lo normal en el flujo de información. La corteza cingulada en general es una parte clave del sistema límbico, que integra inputs de diversas aferencias. La circunvolución cingular, sobre todo en su parte anterior, está muy implicada en la experiencia emocional del dolor (2018). La corteza cingulada anterior tiene conexiones bidireccionales con la ínsula anterior, la amígdala, la sustancia gris periacueductal, el hipotálamo, el núcleo accumbens, y la corteza orbitofrontal, todas ellas importantes en la detección de estímulos salientes (relevantes/destacados) del entorno, la reactividad emocional y la regulación social. Por sus conexiones con la corteza orbitofrontal, es un centro de actividad que recibe información sobre estímulos ambientales salientes y desencadena actividad visceromotriz a través de estructuras subcorticales y del tronco cerebral (2016). En cuanto al tálamo, se sitúa justo en el centro del encéfalo, encima del hipotálamo, y es la estructura predominante del diencéfalo (lo completan el hipotálamo y el epitálamo). Tiene forma ovalada y está constituido por núcleos de sustancia gris dispuestos entre tractos de sustancia blanca (la sustancia gris es el conjunto de neuronas, axones sin mielina y células de glía en el SNC, que realizan el procesamiento de la información, y la sustancia blanca es el conjunto de fibras nerviosas (axones) mielinizadas, que permiten la comunicación entre neuronas). El tálamo colabora en el procesamiento de la información sensorial, la memoria, las emociones y la función motriz (2016). Excepto el olfato, toda la información sensorial que llega a la corteza pasa antes por el tálamo, a través del sistema talamocortical (un conjunto de fibras nerviosas aferentes y eferentes que conectan ambas estructuras) (2016).

En cuanto a la amígdala, que ya hemos visto antes que tienen un rol clave en el procesamiento emocional, parece estar hiperactivada en pacientes SII durante la estimulación visceral y somática (2009, 2011). Un estudio de 2016, que utilizó resonancia magnética funcional, y controló la edad, sexo, nivel educativo, y niveles de ansiedad/depresión de pacientes SII y controles sanos, encontró que, en su estado basal (descanso), en ausencia de estimulación, la amígdala bilateral de los SII mostraba una conectividad funcional superior a la normal con:

• La ínsula (estructura cortical que interviene en la integración de estímulos visuales y auditivos, el sabor -es parte de la corteza gustativa primaria- , la conciencia interoceptiva visceral y emocional, y ya se demostró en 2006 que en pacientes con SII procesa el dolor visceral de manera anómala, asociándose con una inhibición disfuncional del dolor por parte del cerebro).
• El mesencéfalo (formado por el tectum y el tegmentum, contiene la sustancia gris periacueductal, la sustancia negra y el núcleo rojo, y controla funciones diversas como la vista, el oído, el control motor, el sueño y el insomnio, el arousal/alerta, o la regulación térmica).
• El giro parahipocampal (parte del sistema límbico implicada en la memorización y reconocimiento de claves contextuales).
• Los giros precentral (corteza motora primaria, controla movimientos voluntarios) y postcentral (corteza somatosensorial primaria, percibe la estimulación que llega desde el sistema nervioso periférico).
• El área motora suplementaria (encargada de movimientos complejos).

El estudio también encontró que el nivel de dolor de los SII correlacionaba positivamente con la conectividad funcional de la amígdala (en reposo) con el área motora suplementaria, los giros pre y postcentral, y la ínsula. Los síntomas globales del SII, por otra parte, correlacionaban con la conectividad funcional de la amígdala en reposo con la ínsula y el mesencéfalo.